人表皮生长因子受体 2（human epidermal growth factor receptor 2, HER2）癌基因在约 20% 的乳腺癌中过度表达，如果不接受抗 HER2 治疗，与 HER2 阴性（HER2-）疾病相比，其总生存期（overall survival, OS）更短且复发风险更高。除了作为预后指标外，HER2 也已被广泛评估为乳腺癌的重要治疗靶点。
在 III 期 DESTINY-Breast03 研究的首次无进展生存期（progression-free survival, PFS）中期分析中（数据截止日期：2021 年 5 月 21 日），HER2 靶向抗体偶联药物新型抗 HER2 ADC 药物相比 T-DM1，在既往接受过治疗的 HER2 阳性（HER2+）转移性乳腺癌（metastatic breast cancer, mBC）患者中展示出了具有显著临床意义的 PFS 和 OS 改善。由盲态独立中心审查（blinded independent central review, BICR）评估的中位 PFS 在使用新型抗 HER2 ADC 药物组中无法估计（优效性显著），而 T-DM1 组为 6.8 个月，充分证明了新型抗 HER2 ADC 药物在该人群中的优效性。同时，新型抗 HER2 ADC 药物的治疗出现的不良事件可控，与其已知的安全性特征一致。
除了疗效和安全性指标外，患者报告结局（patient-reported outcomes, PROs）在乳腺癌临床研究中变得越来越重要，因为疾病及其治疗都会对患者的健康相关生活质量（health-related quality of life, HRQoL）产生负面影响。PRO 终点将患者对症状和功能缺陷的自我评估直接纳入药物治疗价值的风险与收益分析中。此外，住院也是一个极具临床重要性的事件，它客观反映了患者的整体健康状况以及医疗资源利用情况。近日，发表于《Annals of Oncology》上的一项研究详细公布了 DESTINY-Breast03 研究中关于 PROs 和住院数据的健康经济学和结局研究（health economics and outcomes research, HEOR）结果。本文对其主要内容进行概述，供读者参考。
【研究方法】
DESTINY-Breast03 是一项开放标签、多中心、III 期临床研究，旨在评估新型抗 HER2 ADC 药物对比 T-DM1 在 HER2 阳性、不可切除和 / 或转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。符合纳入条件的患者均为在晚期 / 转移性阶段接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗，或在包含曲妥珠单抗或紫杉烷的新辅助 / 辅助治疗结束后 6 个月内发生疾病进展的患者。所有入组患者按 1:1 的比例被随机分配接受新型抗 HER2 ADC 药物（起始剂量 5.4 mg/kg）或 T-DM1（起始剂量 3.6 mg/kg）治疗，两组药物均每 3 周静脉给药一次。研究治疗将持续至受试者撤回同意书、出现疾病进展或发生不可接受的毒性反应。
本研究的次要目标包含了对两组治疗患者 HEOR 终点的评估，涵盖 PROs 和住院情况。关于 PRO 终点的评估频率：在第 1 至 3 周期的第 1 天输液前进行评估，随后每 2 个周期（第 5、7、9 周期等）评估一次；并在治疗结束时、末次给药后第 40 天以及随后的 3 个月进行随访评估。
研究设定的主要患者报告结局变量为欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷核心 30（European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Core 30, EORTC QLQ-C30）的整体健康状况（global health status, GHS）/ 生活质量（quality of life, QoL）评分。次要 PRO 变量则包含 EORTC QLQ-C30 的躯体、情绪、社会功能子量表及疼痛症状评分、乳腺癌特异性工具 EORTC QLQ-BR45 的症状量表评分，以及欧洲生活质量 5 维度 5 水平问卷（EuroQoL 5-dimension 5-level questionnaire, EQ-5D-5L）的视觉模拟量表（visual analogue scale, VAS）评分。住院相关指标的收集包括入院日期、主要住院原因及出院状态等。统计分析主要评估评分较基线的变化（change from baseline, CFB）以及至明确恶化时间（time to definitive deterioration, TDD）。
【研究结果】
1 患者特征与治疗
在 2018 年 7 月 20 日至 2020 年 6 月 23 日期间，研究在全球多中心共随机分配了 524 名受试者接受新型抗 HER2 ADC 药物（n=261）或 T-DM1（n=263）治疗。两组之间的人口统计学和基线临床特征分布均衡。截至数据分析截止日（2021 年 5 月 21 日），新型抗 HER2 ADC 药物组共有 132 名（51.4%）患者仍在接受研究治疗，而 T-DM1 组为 47 名（18.0%）。
2 PROs（患者报告结局）
两组患者均展现了极高的问卷完成率：基线时均 > 97%，从第 3 至 27 周期依从性保持在 > 82% 以上，随访期的完成率亦 > 90%。接受新型抗 HER2 ADC 药物和 T-DM1 治疗的患者在基线时各项量表的得分基本相似。在接受新型抗 HER2 ADC 药物治疗的患者群体中，其 GHS/QoL 评分在整个治疗期间得到了良好的维持。统计显示，在每个治疗组仍有至少 50 名患者的评估时间点（新型抗 HER2 ADC 药物组为第 25 周期，T-DM1 组为第 19 周期）之前，两组的 EORTC QLQ-C30 GHS/QoL 评分均未出现具有临床意义的显著改变（即较基线变化 < 10 分）。
对于核心的 PRO 变量，新型抗 HER2 ADC 药物组患者的 QLQ-C30 GHS/QoL 评分中位 TDD 在数值上优于对照组，达到了 16.8 个月，而 T-DM1 组为 14.4 个月 [风险比 (hazard ratio, HR) 0.85]。在预先指定的所有其他 PRO 中（涵盖 EORTC QLQ-C30 各项子量表、EORTC QLQ-BR45 症状量表和 EQ-5D-5L VAS），新型抗 HER2 ADC 药物组的中位 TDD 均长于 T-DM1 组，且各指标的 HR 点估计值均一致倾向于支持新型抗 HER2 ADC 药物。
通过 Kaplan-Meier 分析发现，在治疗开始后的 3 到 6 个月内，两个治疗人群在乳腺癌手臂症状 [HR 0.6759] 和总体 QoL [EQ-5D-5L VAS HR 0.6869] 的 TDD 曲线上即出现了明显的持久分离，凸显了新型抗 HER2 ADC 药物在延缓生活质量衰退方面的稳定优势。针对新型抗 HER2 ADC 药物治疗中常见的药物相关不良事件（如恶心、呕吐），事后探索性分析显示，尽管新型抗 HER2 ADC 药物组在恶心 / 呕吐子量表的初级 TDD 数值较短，但其症状评分在第 7 个周期后即开始向基线水平回落，且仅有极个别患者因此停药。此外，新型抗 HER2 ADC 药物显著延长了疲劳症状子量表的中位 TDD（15.9 个月 vs T-DM1 的 10.3 个月，HR 0.78）。
3 住院事件
在首次住院数据分析时，新型抗 HER2 ADC 药物组的整体住院率（18/261；6.9%）与 T-DM1 组（19/263；7.2%）非常相似，两组的中位住院天数也具有高度可比性（分别为 10.5 天和 9.0 天）。然而，接受新型抗 HER2 ADC 药物治疗的患者其中位首次住院时间（219.5 天）被显著推迟，大约是 T-DM1 治疗患者（60.0 天）的三倍之久。
【文章小结】
在 DESTINY-Breast03 研究中，尽管新型抗 HER2 ADC 药物组患者的中位治疗持续时间（14.3 个月）达到了 T-DM1 组（6.9 个月）的两倍以上，但在此过程中患者整体的 GHS/QoL 依然得到了极佳的维持，充分表明 HRQoL 并未因更长的治疗暴露而出现恶化。同时，包括疼痛在内的所有预设 PRO 指标的 TDD 风险比均倾向于支持新型抗 HER2 ADC 药物，提示该药物相比 T-DM1 能更加有效地延缓患者健康相关生活质量的衰退进程。中位首次住院时间延长至三倍的获益，也进一步佐证了其在降低由于疾病或治疗带来的严重不良影响方面的潜力。
综合来看，这些关于患者报告结局的积极结果不仅补充了该药物优异的疗效数据，也更加夯实了新型抗 HER2 ADC 药物作为 HER2 + 转移性乳腺癌患者优选方案的证据链。在未来的临床实践中，有效延缓症状恶化和推迟首次住院时间，不仅能够极大减轻晚期乳腺癌患者的身心痛苦，还能显著降低医疗保健系统的整体运转负担，这为该创新抗体偶联药物在真实世界的长期临床应用提供了坚实的科学支撑与高价值参考。
参考文献
1. Cortés J, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in HER2-positive metastatic breast cancer. Ann Oncol. 2022;33(Suppl 11):S1283-S1292.
2. EORTC QLQ-C30 and QLQ-BR45 Scoring Manual. European Organisation for Research and Treatment of Cancer; 2001.
3. EuroQol Group. EQ-5D-5L User Guide. 2019.