摘要
生长激素缺乏症是由内分泌系统导致、引起儿童及青少年期身材矮小的主要病因之一。外源性补充重组人生长激素是当前主要的治疗手段。重组人生长激素日制剂虽疗效确切，但长期每日注射给患儿及照护者带来了明显的注射负担，以及依从性挑战。近年来，陆续上市的长效生长激素（周制剂）可大幅降低给药频率进而提高依从性，然而，基于不同长效技术的长效生长激素在分子结构、药物特性、作用机制、药代动力学、药效学、临床应用与剂量、安全性监测等方面存在显著差异，临床应用经验尚有限，且缺乏规范指导。暂时连接技术是目前创新的生长激素长效化技术，目前已在欧美等国广泛应用于临床，但中国的应用经验和相关研究仍相对缺乏。为优化生长激素缺乏症的治疗策略并提升患儿治疗体验，特制定基于暂时连接技术的长效生长激素的临床应用专家指导意见。该意见涵盖长效生长激素的研发背景、暂时连接技术及基于该技术开发的隆培生长激素的循证证据解读和具体的临床应用建议。
关键词：生长激素缺乏症；长效生长激素；暂时连接技术；指导意见
生长激素缺乏症（growth hormone deficiency，GHD）由内分泌系统导致、引起儿童及青少年期身材矮小的主要病因之一，根据全球流行病学Meta分析，GHD的患病率为1/8646~1/1107［1］。自1985年基因重组人生长激素（recombinant human growth hormone，rhGH）应用于临床以来，GHD的治疗长期依赖于每日皮下注射rhGH（日制剂）。其优势在于分子天然性，rhGH与内源性生长激素氨基酸序列、分子量及结构一致。经40年的临床验证，其在改善身高方面具有明确疗效和安全性［2］。然而因每日注射给患儿和照护者带来负担导致患儿依从性低而影响疗效。此外，长期注射疼痛及药物储存条件限制亦可能影响治疗稳定性和患儿生活质量［3］。
自20世纪末全球启动长效生长激素（long-acting growth hormone，LAGH）研发，旨在通过延长药物半衰期降低给药频率，提高治疗便利性和接受度［4-5］。LAGH与rhGH日制剂之间，以及不同长效技术的LAGH之间，在药物特性、作用机制以及药代动力学或药效学等方面均存在显著差异［5］，且LAGH临床应用经验相对有限，也缺乏规范指导意见。亟须依据相关临床研究证据，制定不同类型LAGH的临床应用指导意见。
基于暂时连接（transient conjugation，TransCon）技术研发的隆培生长激素（Lonapegsomatropin），已在欧美地区广泛应用于临床［6］，但基于中国人群应用经验仍较缺乏。为规范并优化GHD的治疗策略，提升疗效和安全性，中国医师协会儿科医师分会内分泌遗传代谢学组专家组制定本临床应用专家指导意见。
1 指导意见制定方法
2025年4月，来自国内12个不同省份或直辖市的25名儿童内分泌专家组成指导意见工作组，并在国际实践指南注册与透明化平台（Practice Guidelines Registration for Transparency，http://www.guidelines-registry.cn） 完成注册（注册号：PREPARE-2025CN1091）。工作组通过2025年9月线上会议讨论，2025年12月面对面会议讨论以及数轮邮件交流并最终确定建议。工作组成员均在无利益冲突前提下参与指导意见的生成。
本指导意见制订步骤主要包括文献调研、临床问题制定、专家会议讨论以及内容修订等。本指导意见以建库以来至2025年7月31日为检索时限，在中国知网（CNKI）、万方数据库、Pubmed、Embase和Cochrane数据库等检索平台及数据库，以“ 暂时连接技术”“ 生长激素缺乏症”“ 矮小症”“ 长效生长激素”“ 隆培生长激素”等中英文关键词进行检索（检索结果排除了非中英文、学位论文、索引目录、无法获取全文的文献及重复发表的文献等），作为指导意见撰写依据。因该指导意见主要形成于专家意见，故不进行证据级别评价。本指导意见的适用对象为从事儿童生长发育相关的儿科、内分泌科、儿童保健等科室一线临床医生。
2 长效生长激素的研发现状
目前生长激素长效化技术主要分为两类：（1）直接修饰rhGH结构以延缓药物代谢：包括聚乙二醇（PEG）化、融合蛋白修饰及脂肪酸侧链修饰等技术。PEG化技术通过共价键将rhGH与PEG分子结合，形成不可逆性PEG化的rhGH聚合物，延长rhGH在体内的半衰期；融合蛋白修饰是通过基因工程技术将功能蛋白（如人绒毛膜促性腺激素C末端肽）的基因与生长激素基因进行重组，产生包含功能蛋白和rhGH的融合蛋白以延长半衰期；脂肪酸侧链修饰技术通过第101位点的氨基酸替换（亮氨酸替换为半胱氨酸），再连接脂肪酸侧链，侧链与白蛋白非共价结合以延长半衰期［7-8］。基于永久性修饰形成的LAGH，其蛋白结构发生改变，进而影响分子空间位阻和药代动力学，可能导致生物活性降低［9］，并存在诱导较多抗体甚至中和抗体产生的风险［10-11］。（2）通过递送技术延长药物代谢：包括微球缓释和前药技术［8］。微球制剂通过从微球中缓慢释放rhGH实现长效作用，前药技术则是将rhGH可逆地结合到长效载体上，成为无活性的前体，注射到体内后在特定的时间段内逐步释放活性药物［4，8］。这种方式释放进入体内的rhGH为未经修饰的rhGH，与日制剂rhGH在结构和功能上一致。微球缓释最早被用于生长激素长效化，但其带来的注射疼痛显著高于日制剂，且存在疗效问题，后在美国退市［7，12］。前药技术中的TransCon技术是通过暂时性连接结构将载体分子与原型药物结合成前药，通过前药技术降低药物在体内的清除率以延缓药物代谢，前药中的载体分子可以屏蔽并保护原型药物避免失活，进入体内的前药在一定条件下释放原型药物，发挥生物疗效。该技术可以适配多种原型药物，创造出多种内分泌疾病的新型治疗手段［13-15］。在长效生长激素领域，基于TransCon技术开发的药物是每周1次给药的隆培生长激素［13］。详见表1。
3 基于暂时连接技术的隆培生长激素
隆培生长激素药物分子是由3个部分组成的前药分子：未经修饰的rhGH、惰性载体（包含4臂的mPEG）和将二者暂时连接起来的连接结构。当药物被注射至皮下后，无活性的前药分子在吸收入血后，连接结构在生理条件的pH和体温下，以可控的速率发生裂解，缓慢释放未经修饰的rhGH，该rhGH保持了与内源性生长激素完全一致的生物学活性、自然结构、作用机制和生理分布［13］，见图1。rhGH释放后，连接结构和载体分子可直接经肾脏排出体外［6，22］。
隆培生长激素凭借TransCon技术既规避了永久化修饰带来的分子改造以及潜在的风险，也保持了传统日制剂生长激素的生理特征，避免过量暴露所引起的潜在风险［23-24］；对比传统微球技术，其每个活性分子独立释放且速率可控，避免了突释效应并降低注射疼痛［4，24-25］。 此外，由于TransCon技术实现了载体对每个rhGH分子的独立包裹和保护，结合双腔药物递送装置以及优化的冻干工艺，显著提升了药物的稳定性，可在无防腐剂条件下2~8 ℃冷藏储存长达60个月，也可在室温（≤30 ℃）贮藏不超过6个月，并可在6个月内重新冷藏［22］。
4 隆培生长激素在儿童矮小症的系列临床研究
隆培生长激素的临床开发历程研究起始于2009年，包括健康受试者的1期、儿童GHD领域2期以及多项3期研究，这些研究支持了其自2021年起，陆续在美国、欧盟和中国大陆地区获批上市。 上市后研究计划涵盖了上市后安全性监测（PASS）以及患者登记研究（SkybriGHT）等多种类型的研究［26］。针对其他矮小症，系列临床研究也在进行中。详见表2。
5 隆培生长激素在儿童GHD的应用建议
5.1 适用人群
全球生长激素研究会（Growth Hormone Research Society，GRS）指南中指出，确诊GHD的患儿应在确诊后尽快接受生长激素替代治疗［31］。治疗主要目的是使患者儿童期身高正常化并最终达到正常成人身高，确诊后尽早开始治疗有利于治疗窗口期最大化。隆培生长激素在中国被批准用于治疗3岁及以上的GHD儿童［32］，在美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于1岁及以上体重≥11.5 kg的GHD儿童。原则上来说，所有符合获批适应证的GHD患儿均可使用隆培生长激素。下列GHD人群可优先考虑使用：对日制剂rhGH治疗依从性差者；需要或希望降低注射频率的患儿；幼龄儿童因治疗周期长、注射配合度低者；照护者或患儿对注射有恐惧、焦虑的患儿；家长对药物的“ 天然性”（活性药物分子与内源性分子相同）比较关注的患儿；冷链储存或者携带药物有所不便的儿童，例如居住不稳定的儿童，住校或外出频繁（如夏令营等）的患儿［5］；多药联用患儿；神经多样性（包括自闭症和注意力缺陷/多动障碍）或其他神经或行为障碍的患儿（他们可能对注射表现出更强的抗拒倾向）［5］。
5.2 用法用量
与其他长效生长激素以药物分子毫克含量计算剂量的方式不同，隆培生长激素的剂量以释放的“ 天然”生长激素含量计算，因此，隆培生长激素1 mg等于日制剂生长激素1 mg（1 mg=3 U）。对于初治GHD患儿，隆培生长激素的推荐起始剂量为0.24 mg/kg（以生长激素含量计），每周1次给药。对于经治GHD患儿，从生长激素日制剂治疗转换为隆培生长激素治疗时，建议末次日制剂给药和隆培生长激素首次给药之间间隔≥8 h。 转换剂量建议（每周）：如日制剂剂量≥0.24 mg/kg，直接转换为隆培生长激素0.24 mg/kg；如日制剂原剂量<0.24 mg/kg，沿用日制剂原剂量作为起始剂量［32］。对于已经接受一种LAGH的患儿换用另一种LAGH制剂时，建议新的LAGH应在上次给药7 d 后给予［32］。
隆培生长激素采用笔式注射器（维昇笔®）进行皮下注射，一次性药物笔芯包括9种规格（3.0 mg、3.6 mg、4.3 mg、5.2 mg、6.3 mg、7.6 mg、9.1 mg、11.0 mg、13.3 mg，以上mg以生长激素含量计），按照说明书推荐剂量（每周0.24 mg/kg）给药时，9种规格可方便不同体重范围的人群使用［31］。对单次总剂量>13.3 mg 的患儿，可使用2支笔芯以满足治疗剂量要求。医务工作者可根据患儿体重选择不同规格的药物，避免药物浪费和不足。笔芯内设双腔室结构分别装载药物粉末与注射用水，配套的笔式注射器可自动完成药物的预混合配制，当药物配制完成后，笔式注射器可以自动将笔芯内的药物一次性全部注射完成。
隆培生长激素治疗过程中若发生漏注，应在计划日2 d内补注，后续仍可按原计划给药，或临床医生根据治疗反应、胰岛素样生长因子（insulinlike growth factor，IGF）-1等酌情调整给药方案。
治疗过程中应定期（3~6个月）进行有效性和安全性评估，评估可参考生长激素日制剂应用的共识和指南进行［5，33］。需注意隆培生长激素治疗过程中IGF-1水平的评估不同于生长激素日制剂（具体参见4.3药效学特征）。对骨骺闭合的生长激素缺乏症患儿，目前隆培生长激素应用经验有限，不建议使用［32］，未来有更多相关经验再行更新。
5.3 药效药代动力学与剂量调整
5.3.1 药代动力学特征
隆培生长激素平均半衰期为30.7 h，给药后生长激素暴露量与剂量呈正相关｛ 以 AUC0-168［从给药时间点至168 h（7 d）的血药浓度 - 时间曲线下面积和最大血药浓度（Cmax）为指标］｝。1期临床试验显示，隆培生长激素的药代动力学特征呈剂量依赖性［23］；在儿童GHD人群中开展的2期研究亦显示，3种剂量的隆培生长激素（每周分别为0.14 mg/kg、0.21 mg/kg 和0.30 mg/kg）给药后，均在168 h内持续释放生长激素，并在给药间隔结束时降至基线水平［24］。此外，在相同的生长激素周剂量下，与rhGH日制剂连续7 d给药相比，隆培生长激素每周1次给药具有相似的生长激素Cmax及AUC，避免了因药物峰值浓度或者暴露量过高带来的潜在安全性风险，在药代动力学层面展现出良好的安全性［24］。
5.3.2 药效学特征
IGF-1是应用生长激素类药物治疗儿童GHD重要的药效学指标［5，34］。研究发现，使用隆培生长激素治疗后，IGF-1水平能够升高至正常范围并维持稳定［27］。与同等周治疗剂量的日制剂相比，隆培生长激素治疗后受试者的平均IGF-1标准差评分（SDS）更高［27］。此现象可能与TransCon技术实现注射后rhGH的持续缓慢释放，呈现类似生长激素持续输注的模式有关［27，35］。
隆培生长激素给药后一周内IGF-1水平呈现可预测的波动特征，即注射后2~3 d达到峰值，4~5 d达到平均值，6~7 d降至谷值［36］。鉴于临床难以限定复诊检测时间，可根据给药后一周内任何时间获得的IGF-1检测值校正模型，来估算隆培生长激素给药周期内的IGF-1周均值水平，最佳估算时间为给药后2.5~5 d［相对标准偏差（RSD）<0.2］［36］。具体估算方法见表3。需注意的是，该预测模型基于隆培生长激素上市前临床试验人群的数据建立，该人群的治疗剂量范围为每周0.14~0.30 mg/kg，因此该模型的应用建议限制于此剂量范围。此外，实际应用中预测结果可能受个体差异影响，临床使用时应结合患儿具体情况综合判断。
IGF-1也是指南建议的调整生长激素应用剂量的依据之一。2024年中国GHD指南指出，若IGF-1持续>2.5 SDS需减量以降低风险［37］。 在儿童GHD的2期试验中，隆培生长激素治疗后的IGF-1水平与剂量呈现线性量效关系［22，24］，临床医生可根据预测的周平均IGF-1 SDS（参考表3）对剂量进行调整，以达到个体化的治疗目标，避免安全性风险。 根据说明书，0.02 mg/kg剂量变化对应IGF-1 SDS变化0.17，不同规格间剂量差异约20%，可由此估算出应用剂量为每周0.24 mg/kg时，加或减量20%约增加或降低IGF-1 SDS 0.4［22，32］。
除IGF-1外，治疗过程中还需根据体重变化、对治疗的反应等情况酌情调整剂量。对于特殊人群，例如肥胖或高血糖风险患儿可基于理想体重计算，严重GHD患儿可酌情降低初始剂量。合并用药时可能出现的重要药物相互作用以及预防或管理说明，相关剂量调整建议等详见表4［32］。总体而言，应用隆培生长激素治疗需要根据患儿情况采用个体化给药策略［35］。
5.4 疗效评价
隆培生长激素的疗效主要通过与生长激素日制剂的比较研究来评估。其首个与日制剂的疗效比较研究是一项随机、开放标签、阳性对照的治疗儿童GHD的2期临床试验，第26周时，3种剂量隆培生长激素组（每周剂量分别为0.14 mg /kg、0.21 mg /kg 和0.30 mg/kg）的平均年化生长速率（annual height velocity，AHV）随剂量呈梯度上升，每年11.9~13.9 cm［24］。在为期52周的国际多中心3期临床试验（heiGHt 研究）中，共纳入161例既往未经治疗的、Tanner分期1期的儿童GHD患者，每周接受隆培生长激素0.24 mg /kg或相等周剂量的生长激素日制剂0.034 mg/（kg ·d）治疗。隆培生长激素组的AHV为每年11.2 cm，生长激素日制剂组为每年10.3 cm，两组治疗差异每年0.9 cm，（95%CI 0.37~1.453，P=0.0088），证明隆培生长激素在促进儿童生长方面优效于生长激素日制剂［27］。该结果在中国3期临床试验中再次被证实，且该试验中隆培生长激素治疗第39周时受试者身高SDS较基线的变化已相当于生长激素日制剂治疗第52周时的数据（0.83）［30］。
另一项3期试验（fliGHt研究）对生长激素日制剂转换到隆培生长激素治疗后的主要疗效进行评估［28］。该研究儿童GHD受试者的平均年龄为10.6岁，入组前接受平均1.1年生长激素日制剂治疗（每周平均剂量0.29 mg/kg），入组后转换为每周0.24 mg/kg 隆培生长激素治疗，身高SDS从基线-1.40增至第26周-1.15，患儿从生长激素日制剂转换为低于入组前生长激素剂量的隆培生长激素治疗后仍然保持了相似的身高增长趋势［39］。此外，heiGHt研究后的拓展期试验中，受试者从每日生长激素转为相等剂量的隆培生长激素治疗后，第二年AHV衰减趋势降低［38］。
对于与其他LAGH的疗效比较，目前领域内尚缺LAGH之间的直接头对头研究，但通过各自与每日生长激素的对照试验数据可间接分析其疗效差异。综合现有临床试验结果，绝大多数LAGH相较rhGH日制剂显示出非劣效性，截至目前隆培生长激素是惟一在国际和中国3期试验中均显示出优效于日制剂的LAGH［10，39-42］。此外一项Meta分析研究了不同LAGH产品与生长激素日制剂的疗效比较，结果显示仅隆培生长激素在AHV上显著高于生长激素日制剂［43］。在另一项网络Meta分析中，隆培生长激素显示出比帕西生长激素和生长激素日制剂显著更高的52周 AHV和更大的较基线身高SDS变化［44］。隆培生长激素优效于生长激素日制剂的原因可能与药物的分子结构和作用机制相关，通过TransCon技术产生的类似持续输注的生长激素释放模式，能在总给药量不变的同时提升IGF-1水平［27，35］。此外生长激素调控骨骼生长除通过IGF-1的间接作用外，尚有约20%的线性生长来自其对生长板的直接作用［45-46］。由于隆培生长激素释放的是未经修饰且完全活性的生长激素，不会因增大分子量使其进入生长板受限（研究显示≥40 ku的右旋糖酐分子不能进入胫骨生长板［47］），即保留了完全的直接作用。总体而言，尽管缺乏直接比较，现有数据支持隆培生长激素在促进身高增长上的潜在优势［44］。
长期疗效在一项开放标签3期扩展试验（enliGHten研究）中得以评估［29］。接受隆培生长激素治疗总持续时间最长达6.0年，中位数为4.3年的GHD受试者中，受试者平均身高SDS随着时间的推移接近正常儿童的身高均值，治疗完成者（经研究者评估认为不再需要生长激素治疗）末次访视时平均身高SDS为 -0.36，超过了父母平均身高SDS（-0.44），研究结果证明隆培生长激素显示出持续的有效性。
5.5 安全性评价 生长激素日制剂自1985年上市以来历经长期临床验证，在获批适应证和推荐剂量下具有良好的安全性［48］。隆培生长激素通过释放未经修饰的原型药物产生作用，理论上不存在与结构改造或者位点突变相关的潜在安全性风险。 隆培生长激素给药后Cmax未超过日制剂，AUC0-168也与日制剂连续7 d给药的累积暴露量相当，提示其不会因过度暴露引发安全性问题［24］。
多项临床试验表明，隆培生长激素表现出与生长激素日制剂相当的安全性特征［6］。在全球52周关键性3期试验heiGHt研究中，每周0.24 mg/kg的隆培生长激素与相等周剂量的日制剂生长激素的受试者治疗相关不良事件（AE）发生率分别为11.4%和17.9%［27］。中国关键性3期试验的安全性结果和全球3期试验类似［30］。在fliGHt研究中，既往使用日制剂的患儿改为隆培生长激素治疗26周后，安全性特征仍和已知的日制剂特征一致，治疗相关AE发生率为4%［38］。用药时间最长达6年的长期扩展试验enliGHten研究中，治疗相关AE发生率为8.4%，未发现新的安全性信号，未显示对生长和发育参数产生安全性问题，也无证据表明骨骼成熟加速［29］。所有临床试验中最常报告的不良反应为头痛（11.1%）、关节痛（4.6%）、继发性甲状腺功能减退症（2.6%）和注射部位反应（1.6%）。这些反应基本上是一过性的，严重程度均为轻至中度［22，32］。
耐受性方面，52周heiGHt研究显示，采用西林瓶或注射器给药时，隆培生长激素组中2.0% 受试者报告了局部注射部位反应，与采用注射笔的日制剂组相当（1.98%）［27］。enliGHten研究显示当隆培生长激素从西林瓶或注射器转换为注射笔给药后，耐受性可进一步改善［29］。
5.6 免疫原因方面 据美国FDA统计，89%生物制品报告了免疫原性事件的发生，发生频次最高的是非中和性结合抗体［49］。不同于中和抗体，非中和性结合抗体不影响药效［54］。隆培生长激素全球系列3期试验中，一共有25例受试者（8.4%）在隆培生长激素给药后可检测到非中和性结合抗体，但抗体的发生率随着时间的推移而下降［29］。总体而言，隆培生长激素治疗期间产生的结合抗体发生率低，且为一过性和非中和性，未观察到对药代动力学或药效学、疗效或安全性产生影响［29］。因此，隆培生长激素治疗期间无需常规性检测抗体，但如果出现其他原因（如甲状腺功能减退症、营养不良、骨龄超前等）无法解释的治疗应答缺乏，可以考虑抗体检测。
6 隆培生长激素在其他矮小症的应用
针对其他矮小相关适应证，隆培生长激素目前已分别开展了针对特纳综合征和软骨发育不全的2期研究，以及针对特发性矮小、小于胎龄儿、特纳综合征、矮小同源盒基因（SHOX基因）缺陷所致身材矮小等不同适应证的篮式设计临床研究［51-52］。上述适应证目前尚未在全球任一国家或地区获批。 作为长效制剂，隆培生长激素以生长激素含量为剂量单位，因此与日制剂剂量可直接参比。当患儿为非生长激素缺乏矮小时，建议研究设计时参考当前疾病治疗指南推荐的生长激素日制剂标准周剂量作为初始剂量，便于比较疗效和安全性。同时，研究应充分考虑中国儿童的生长发育特点和临床需求，同时严格遵循国际通行的临床试验规范，以确保研究结果的可靠性和临床适用性。
7 结语
基于暂时连接技术的隆培生长激素在上市前已完成系统的临床开发研究，为其疗效和安全性提供了坚实的科学依据。国际上正在开展的大规模SkyPASS上市后安全性研究和SkybriGHt患者登记研究［57］，将进一步验证其在真实世界中的疗效和安全性，为临床应用提供更多参考。建议国内同步开展基于本土临床实践的真实世界研究，以完善该药物在中国人群中的应用证据体系。除生长激素外，暂时连接技术还在多个治疗领域得以应用，包括内分泌领域的甲状旁腺功能减退症与软骨发育不全［54-55］，以及肿瘤领域的药物开发［56-57］。随着技术不断成熟，其有望在促进疾病治疗与人类健康方面发挥日益重要的作用。
执笔：应艳琴（华中科技大学同济医学院附属同济医院）；程昕然（成都市妇女儿童中心医院）；邱文娟（上海交通大学附属新华医院）；曹冰燕（首都医科大学附属首都儿童医学中心）；李嫔（上海交通大学医学院附属儿童医院）；陈晓波（首都医科大学附属首都儿童医学中心）；巩纯秀（首都医科大学附属北京儿童医院）；罗小平（华中科技大学同济医学院附属同济医院）
制定单位及专家（按姓氏笔画为序）：卫海燕（河南省儿童医院）；王秀敏（上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心）；朱岷（重庆医科大学附属儿童医院）；朱顺叶（中山大学附属第三医院）；巩纯秀（首都医科大学附属北京儿童医院）；应艳琴（华中科技大学同济医学院附属同济医院）；杨玉（江西省儿童医院）；李堂（青岛市妇女儿童医院）；李桂梅（山东省立医院）；李嫔（上海交通大学医学院附属儿童医院）；李燕虹（中山大学附属第一医院）；邱文娟（上海交通大学附属新华医院）；张华（海南省第三人民医院）；周利（萍乡市妇幼保健院）；钟燕（湖南省儿童医院）；顾威（南京医科大学附属儿童医院）；姚辉（武汉儿童医院）；徐旭（无锡市儿童医院）；程昕然（成都市妇女儿童中心医院）；陈晓波（首都医科大学附属首都儿童医学中心）；陈临琪（苏州大学附属儿童医院）；罗小平（华中科技大学同济医学院附属同济医院）；曹冰燕（首都医科大学附属首都儿童医学中心）；葛秀英（临沂市妇幼保健院）；梁立阳（中山大学孙逸仙纪念医院）
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
志谢 北京弘医医学发展基金会
参考文献 (略)
转载于《中国实用儿科杂志》