随着PHILA研究长期随访数据的重磅公布,由吡咯替尼、曲妥珠单抗联合多西他赛组成的PyHT方案,依托大分子单抗和小分子TKI药物联合的协同模式,已在HER2阳性晚期乳腺癌临床治疗中得到广泛应用。更长周期的随访结果进一步证实,PyHT方案可显著延长患者生存获益,展现出出色的长效治疗价值。该方案中位无进展生存期(PFS)达22.1个月,接近两年,三年的总生存(OS)率达到80.9%。
特别受大家关注的是在曲妥珠单抗(H)经治的这部分人群中,PyHT方案显示出了更好的疗效获益,中位PFS尚未达到,HR为0.26,为临床提供了一个新的治疗选择,改变了HER2阳性晚期乳腺癌的治疗格局,针对PyHT方案深远影响,多位专业人士给出了强有力的疗效数据分析。
Q1:闫敏教授,您作为吡咯替尼多项关键临床研究的参与者,在临床一线更是积累了丰富的吡咯替尼使用经验。想请您谈一谈吡咯替尼在临床实际应用中的疗效与安全性表现?您认为哪些患者更适合选择PyHT方案?
闫敏教授:PyHT方案目前已经成为HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的标准选择,也被CSCO指南列为了Ⅰ级推荐治疗方案。
从循证医学证据来看,PHILA研究的长期随访数据显示,PyHT方案的中位PFS时间长达22.1个月,比对照组10.5个月显著更长,同时降低了56%的疾病进展或死亡风险。这一数据与临床实践一致,共同证实PyTH方案能够为患者带来切实的长期生存获益。
此外,现实中大多数患者在新辅助或术后辅助治疗中已经使用过曲妥珠单抗(H)和帕妥珠单抗(P),这些经治患者在晚期一线中占比较高。对此,PHILA研究也证实,既往接受过曲妥珠单抗治疗的人群获益更加显著。中位随访时间35.7个月时中位PFS尚未达到,HR为0.26,提示PyHT方案对这些患者优势显著,是一线经治人群更好的选择。
安全性方面,腹泻是PyHT方案的主要不良事件,但严重程度较低,发生较早,持续时间短(3级腹泻持续时间1天),临床管理措施较为完善,可控可防。研究统计,采用一级预防后3级及以上腹泻发生率降至8.9%。例如PHILA研究中我中心(河南省肿瘤医院)入组的57例患者,通过早期干预,极少数因腹泻中断治疗。
因此,从目前的临床经验来看,只要能够尽早识别和处理腹泻副作用,PyHT方案是一个既安全又有效的首选治疗方案。
王涛教授:如闫敏教授所言,无论是循证依据还是临床经验都证实,PyHT方案能为临床上日益增多的H/HP经治患者带来更大的生存获益。
在9月11日下午的乳腺癌HER2专场中,我中心(解放军总医院第五医学中心)邝美琼医生分享了一项真实世界的回顾研究,探索PyHT和PHT方案在HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗中的疗效。该研究共27个中心参与,入组411例HER2+的晚期乳腺癌患者,按照2:1的比例分别接受PyHT(n=263)和PHT(n=148)治疗,中位随访19.7个月。在生存获益方面,PyHT方案能为患者带来更长的PFS获益,中位PFS达到了23.6个月(vs. 19.3个月,HR=0.72),降低28%疾病进展风险。其中,16位患者在接受PyHT方案治疗后达到了完全缓解(CR)(6.1%),显著高于THP组(2例,1.4%)。在维持疾病稳定性方面,PyHT组表现更优(28.9% vs. 16.9%)。由此可见,在真实世界中接受PyHT方案给患者带来了良好的生存获益。
Q2:聂建云教授,针对HER2+晚期乳腺癌人群,目前指南推荐PyHT和PHT两个方案,作为外科专家,您在临床实践中,什么类型的患者会更倾向于PyHT方案?在患者选择时,您是如何进行考量的?此外,对于年底即将发布PHILA研究最新的随访数据,您有哪些期待?
聂建云教授:正如之前王涛教授和闫敏教授的分析,对于HER2阳性晚期乳腺癌患者,我们会在H/HP经治人群中优先考虑使用PyHT方案。
目前,H单靶或HP双靶治疗失败后出现疾病进展的患者在临床上愈发常见。对于这部分患者,若继续原方案治疗,可能因敏感性下降导致疗效不佳。而PyHT方案采取大小分子联合的模式,可同时阻断HER2信号的胞内胞外结构域,一定程度上逆转既往因H/HP治疗导致的耐药。
从循证依据上来看,CLEOPATRA研究数据显示,对于H经治的患者,PHT方案的中位PFS为16.9个月,显著短于未经治患者的21.6个月。而PHILA研究结果却显示PyHT在H经治人群中疗效更为显著,凸显了PyHT方案在克服耐药方面的潜在优势。
当然我们也非常期待PHILA研究年底的数据更新,尤其是PyHT方案在H经治人群中的中位PFS数据,这将有效完善PyHT在H经治人群当中的循证依据。
除了疗效获益,在安全性方面,PyHT方案治疗相关副反应主要是腹泻,且多发生在治疗的早期,采取洛哌丁胺进行一级防控后,患者的腹泻发生率能控制在9%以下。
最后,从药物可及性的角度来讲,吡咯替尼已纳入国家乙类医保目录,各地报销比例50%~90%不等,极大地减轻了患者支付压力,从而增加了医生和患者的选择倾向。
Q3:脑转移在HER2阳性乳腺癌中的发生率约31%,不仅危及患者生命,也严重影响患者的认知功能和生活质量,是临床HER2阳性晚期乳腺癌治疗中非常棘手的问题之一。闫敏教授,您牵头的PERMEATE研究曾证实吡咯替尼在脑转移方面具有非常好的疗效。请您基于研究和临床实践经验,为我们解读一下吡咯替尼在HER2阳性乳腺癌脑转移患者中的治疗价值。同时,也请您预测一下,在年底即将更新的PHILA研究数据中,PyHT方案能否延缓首次脑转移发生时间?
闫敏教授:脑转移确实是HER2阳性乳腺癌发生率非常高的事件。在PERMEATE研究中,卡培他滨联合吡咯替尼治疗未经放疗的新发活动性脑转移乳腺癌患者,其颅内客观缓解率(ORR)高达74.6%,中位PFS时间长达10.9个月。这一数据确证性地证实了吡咯替尼对于HER2阳性乳腺癌患者的脑转移是有效的。
从PHILA研究数据来看,PyHT方案在全身疾病控制方面已展现出良好疗效,且吡咯替尼作为小分子TKI,具有较强的入脑能力,因此PyHT方案对于脑转移的预防作用和对于微转移病灶的治疗作用是可以预计的。
年底PHILA研究的更新数据将进一步证实PyHT方案在延缓颅内首次转移发生时间方面的优势。未来PyHT方案在一线治疗中的应用,特别是对于脑转移高风险患者,将增添一项颇具分量的循证支持。
Q4:最后,请闫敏教授和聂建云教授从患者全程管理的视角出发,谈一谈目前临床应如何进行药物的排兵布阵,为HER2阳性晚期乳腺癌患者规划最优的治疗路径?
聂建云教授:在肿瘤治疗领域,随着各类医疗技术和新型药物的不断涌现,治疗效果已获得显著提升。然而部分患者仍面临复发和转移的风险。因此,在推进长程治疗的过程中,建立系统性的全程管理理念至关重要。
就个人临床实践而言,在制定治疗策略时需综合多方面因素。目前抗HER2治疗可选择的手段包括化疗、靶向药物,如单克隆抗体、TKI类药物、抗体偶联药物(ADC)等,以及未来可能出现的更多新药。在进行药物“排兵布阵”时,我主要基于以下维度进行考量:
首先,循证医学证据是药物选择的根本依据。目前,针对HER2阳性乳腺癌患者,PyHT方案和PHT方案均被纳入指南推荐,且证据级别较高,均属于优先选择的治疗策略。对于既往接受过曲妥珠单抗或曲帕双靶治疗的患者,临床更倾向于选择PyHT方案。尽管ADC在多个研究中也显示出良好的疗效,但目前其用于一线治疗的循证医学证据仍需进一步充实。
其次,需重视患者分层,药物选择不仅需关注疗效,还应综合评估安全性和不良反应。分层的核心在于权衡患者的获益概率与副作用可控性。例如,对存在合并症或特定临床特征的患者,需个体化评估其耐受性及治疗风险,安全性是此类患者的重要考量因素。
最后,药物可及性亦直接影响治疗决策。优质药物需在临床可及、经济可承担、且不良反应可控的前提下,才能真正惠及患者。因此,医保报销**与药物可获取性也是选择治疗方案时需综合考虑的实际因素。
综上所述,在临床实践应依据疗效、安全性和可及性这三个核心要素,对不同治疗方案进行优先层级划分,以做出最适宜患者的临床决策。