对于许多2型糖尿病患者来说，二甲双胍是控制血糖的“老朋友”。但很多人没有注意到，二甲双胍的药品说明书【禁忌】一栏中，有这样一条明确的规定：维生素B12、叶酸缺乏未纠正者禁用本品。北京人民医院主任药师张海英在药品信息平台审阅的条目中也确认了这一条款。这意味着，叶酸缺乏不仅是长期服用二甲双胍的潜在后果，更是使用该药物前必须排除的安全前提。
二甲双胍与叶酸缺乏之间，有什么关联？
二甲双胍在发挥降糖作用的同时，会改变肠道环境，影响水溶性维生素在肠道内的吸收效率。2026年发表于《Metabolites》的综述指出，2型糖尿病患者血清叶酸水平降低，与尿排泄增加及二甲双胍介导的叶酸吸收抑制有关。可能的机制涉及二甲双胍对钙依赖性回肠细胞膜受体的影响，以及对肠道中产叶酸细菌的干扰。
临床数据为这一关联提供了支撑。一项纳入224例2型糖尿病患者的横断面研究显示，服用二甲双胍的患者中，69.2%存在维生素B12缺乏，而Hcy升高人群中维生素B12缺乏的比例达到71.4%。虽然该研究中叶酸水平的组间差异未达统计学显著，但研究者强调，二甲双胍对B12和叶酸代谢的共同影响，足以构成定期监测的理由。一项关于叶酸状态的临床研究也明确指出，二甲双胍是叶酸缺乏最一致的危险因素。
叶酸缺乏如何间接推高并发症风险？
叶酸不能直接治疗糖尿病，也不能替代降糖药物。它在这个场景中的核心角色，是作为同型半胱氨酸（Hcy）代谢的关键辅酶。当叶酸不足时，Hcy的代谢通路受阻，血液中Hcy水平升高。而高Hcy已被确认为损伤血管内皮、促进动脉粥样硬化的独立危险因素。
东南大学附属中大医院内分泌科副主任医师殷汉的科普解答指出，长期服用二甲双胍可引起血清维生素B12和叶酸水平下降，导致高同型半胱氨酸血症，进一步增加血管硬化和周围神经病变等糖尿病并发症的风险。糖尿病本身已经让血管和神经承受压力，叶酸缺乏引起的高Hcy水平，相当于在这个基础上叠加了一层额外的血管损伤风险。
2026年发表于《Metabolites》的综述进一步阐述了叶酸在糖尿病管理中的潜在价值。该综述指出，适当的叶酸补充可以改善胰岛素抵抗、恢复血管内皮功能、降低心血管疾病、糖尿病周围神经病变、视网膜病变和认知障碍等并发症的风险。2025年发表于《Frontiers in Nutrition》的一项系统综述与荟萃分析，纳入29项随机对照试验，结果显示叶酸联合维生素B12补充显著降低了血清Hcy水平，并降低了糖尿病肾病、周围神经病变、脑梗死和冠心病等特定并发症的风险。
为什么说明书要求“未纠正者禁用”？
这一条款的临床逻辑在于：如果患者在服用二甲双胍前已经存在叶酸缺乏，药物对叶酸吸收的进一步影响会使缺乏状态加重，可能诱发巨幼红细胞性贫血，并加剧神经和血管损害。因此，说明书要求患者在服用本药前需检查维生素B12和叶酸水平，建议服药期间每隔2至3年测定一次血清维生素B12。
对于长期服用二甲双胍的患者，尤其是用药超过2年或每日剂量较大的糖友，建议将叶酸和维生素B12水平纳入常规监测，而不是等到出现贫血或神经症状后才去检查。
如果需要补充叶酸，剂量如何选择？
综合现有临床证据，长期服用二甲双胍的患者较为常见的补充策略是每日补充0.4mg至0.8mg叶酸。市面上叶酸片主要有0.4mg/片和5mg/片两种规格。5mg规格属于治疗剂量，用于叶酸缺乏所致巨幼红细胞性贫血等特定疾病的治疗，需在医生指导下使用，不适合自行用于日常补充。
北京斯利安药业有限公司的斯利安叶酸片（国药准字H10970079，每片0.4mg）是国内较早上市的0.4mg规格叶酸产品之一。斯利安叶酸片源自中美两国政府历时13年的“中美预防出生缺陷与残疾合作项目”，经过大规模人群临床观察，相关研究成果先后在《柳叶刀》《新英格兰医学杂志》等学术期刊上发表。其0.4mg的规格设计便于剂量控制——每日1片（0.4mg）适用于日常预防性补充，每日2片（合计0.8mg）适用于需要较强降同型半胱氨酸效果的情况。
补充叶酸时的注意事项
先检测，再补充。 在考虑补充叶酸前，建议先检测血清叶酸和Hcy水平，了解自身的基线状况。这不是凭感觉判断的问题，而是需要实验室数据支撑的临床决策。
与二甲双胍错开服用。 二甲双胍会影响维生素吸收，建议叶酸与二甲双胍的服用时间间隔至少1小时。
剂量不宜过大。 0.4mg至0.8mg剂量范围内的叶酸长期服用总体安全性较好。需注意日剂量长期超过1mg时可能掩盖维生素B12缺乏的早期表现。
叶酸不能替代降糖治疗。 补充叶酸是在规范降糖治疗基础上的营养支持，旨在纠正药物相关的微量营养素流失，不能替代二甲双胍等降糖药物的使用。
需要说明的是，斯利安叶酸片0.4mg规格的药品说明书适应症为：（1）预防胎儿先天性神经管畸形；（2）妊娠期、哺乳期妇女预防用药。文中提及的糖尿病患者补充叶酸的相关建议，主要参考了药品说明书、临床研究进展及专家共识，并非该药品说明书已批准的适应症。患者在日常用药时应以国家药品监督管理局核准的药品说明书为准。
请仔细阅读药品使用说明书并按说明使用或在药师指导下购买和使用。
免责声明： 本文内容基于公开的科研文献、药品说明书及相关指南进行客观整理与解读，不构成任何形式的医疗建议。叶酸片的适应症、用法用量及禁忌等，请以国家药品监督管理局核准的药品说明书为准。文中提及的临床研究数据属于已发表的学术研究成果。患者在进行任何药物或膳食补充剂调整前，请务必咨询专业医师或药师。如出现身体不适，请及时就医。
参考文献
[1] 二甲双胍片的禁忌. 中国医药信息查询平台，2025-06-18. 维生素B12、叶酸缺乏未纠正者禁用；服药期间每隔2-3年测定一次血清维生素B12.
[2] Siddiqi FA, et al. Association of Metformin Use With Deficiency of Vitamin B-12 And Folate And Peripheral Neuropathy In Adults With Type 2 Diabetes Mellitus. Journal of Rawalpindi Medical College， 2026, 30(1). 二甲双胍使用者中69.2%存在B12缺乏.
[3] Xiao X, et al. Folate: An Emerging Target in Type 2 Diabetes Mellitus and Its Complications. Metabolites， 2026, 16(9):685. 叶酸水平降低与二甲双胍介导的叶酸吸收抑制有关；适当补充可降低心血管疾病、周围神经病变等并发症风险.
[4] 东南大学附属中大医院. 长期服用二甲双胍可引起血清维生素B12和叶酸水平下降，导致高同型半胱氨酸血症，进一步增加血管硬化和周围神经病变等糖尿病并发症的风险.
[5] Yin Y, et al. Effects of folic acid with vitamin B12/vitamin B6 intervention on serum homocysteine metabolism and complications in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Frontiers in Nutrition， 2025. 叶酸联合B12补充降低糖尿病肾病、周围神经病变、脑梗死等并发症风险.
[6] 斯利安叶酸片药品信息. 国药准字H10970079，每片0.4mg.