Incyte今天宣布，美国食品和药物管理局已接受其FGFR抑制剂pemigatinib的上市申请，用于治疗FGFR2融合或易位后的第二系晚期胆管癌。 在一项名为图202的二期临床试验中，pemigatinib在该人群中产生了36%的应答率和7.5个月的中位应答时间。 美国食品和药物管理局给予培美替尼优先批准资格，这通常是一个优先批准渠道，用于显著改善没有标准治疗的疾病新药，比标准批准时间短4个月。 该产品的PDUFA日期是明年5月30日。
药源解析
FGFR受体家族有四个成员、22个已知内源性配体，负责对细胞生存、增生有重要影响RAS、JAK、PI3K等通路的调控。FGFR激活变异、扩增、易位、融合等基因异常导致下游通路过度活跃而造成肿瘤发生。今年FDA通过加速审批通道批准了杨森制药的FGFR2/3抑制剂erdafitinib (商品名Balversa) 用于治疗FGFR2/3异常晚期膀胱癌的二线以后治疗。Erdafitinib虽然也拿到FGFR2异常人群标签、但在6位FGFR2异常患者产生0%应答率，其主要活性来自FGFR3点突变人群。而pemigatinib只申请了FGFR2异常人群,当然是胆管癌这个不同适应症。
据估计今年全球将有约50万人死于肿瘤，其中1.7万人(3.7%)有FGFR2/3基因异常。所以FGFR虽然在每种肿瘤所占比例不大、但致死总人数还是很惊人的，相当于40架波音747飞机失事。随着靶向NTRK、RET等泛组织激酶抑制剂的上市，靶向所有携带同样基因异常肿瘤也成为开发这些罕见基因异常肿瘤药物的一个方向，连HER2这样更常见的驱动基因现在也有人在开发泛组织药物。据估计最多可能有75%左右的所有FGFR2/3基因异常肿瘤可能从FGFR抑制剂中获益，现在FGFR抑制剂已经在10种左右不同肿瘤的临床开发中。当然每个异常基因根据组织环境不同对肿瘤的作用也不同，昨天讲到的EGFR激酶抑制剂只在EGFR变异肺癌有足够疗效。基因扩增或其它肿瘤对已有EGFR激酶抑制剂不够敏感，所以饭还得一口一口吃。
FGFR异常比例最大的是膀胱癌，这可能是杨森首选这个适应症的原因。胆管癌本身就很罕见，发病率为十万分之一。FGFR基因异常在胆管癌的比例也较低、约2-3%，在实体瘤中算是较低的，但这是一个缺少标准疗法的未满足医疗需求。肺癌虽然FGFR变异率更高、发病人数更多，但标准疗法众多、新药要找到一个安身之地更难。胆管癌按病变位置可分肝内(iCCA)，肺门(pCCA)，远端 (dCCA)三种，病理、预后各不相同。即使这样一个罕见肿瘤也是五脏俱全、异质性很高，化疗虽然广谱但效果有限、一线吉西他滨中值OS低于一年。此前吉西他滨进展后无标准疗法，直到今年FDA批准了Agios的IDH1抑制剂Tibsovo、但只适合15%左右的IDH1变异人群。精准疗法更容易看到疗效，但代价是要更辛苦地一座城池一座城池地攻打、每个战役需要不同的策略。FGFR抑制剂有望控制这个较小病症的另一个较小地区，虽然人数较少但36%的二线应答率足以获得优先审批资格。