肝癌晚期怎么办：钇90微球精准爆破肝癌带来新希望

肝脏作为人体重要器官，通常具有代谢功能、解毒功能、分泌胆汁、储存功能以及凝血和免疫功能。这些功能相互协作，共同维持机体内环境稳定。然而近几年肝癌成为了威胁人类健康的重大隐患。很多时候肝癌一旦确诊就是噩耗，即为肝癌晚期，此时对于家庭与个人来说都是沉重的打击，难道就没有治疗方法了吗?肝癌晚期怎么办?易甘泰®钇90微球注射液让不少人看到了新希望。

原发性肝癌是全球重大健康挑战，其中肝细胞癌(HCC)尤为突出，其发病率位居全球恶性肿瘤第六位，致死率位列癌症相关死亡第三位[1]。临床数据显示，初诊时仅少数患者符合根治性治疗标准(如消融术、切除术和肝移植术)。无法接受根治治疗的患者目前主要采用免疫治疗、经动脉化疗栓塞和钇-90(Y90)选择性内放射治疗等姑息性治疗手段[2-4]。2022版BCLC指南对选择性内放射治疗(SIRT)的适应症进行了严格限定：仅推荐用于单发肿瘤直径<8cm、Child-Pugh A级、美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分0/1分的BCLC 0期和A期患者[5]。这一限制主要基于现有III期临床研究结果——与索拉非尼单药或联合方案相比，SIRT未能显示出显著生存获益[6,7]。但值得商榷的是，这些研究在设计上存在明显局限：既未考虑个体化剂量测定的重要性，也缺乏系统的剂量学参数分析[8]。

近期，一项来自巴西的单中心回顾性研究发现：钇-90(SIRT)治疗肝癌时，当肿瘤吸收剂量>138.8Gy，患者客观缓解率提升85%(p=0.003)。这意味着精准剂量控制可能将晚期肝癌的姑息治疗转化为根治机会。

正文

研究纳入2014年11月至2023年4月期间接受治疗的27例患者(共58个靶病灶)。通过影像软件分析患者剂量分布特征，评估治疗后临床及影像学反应，并采用统计学方法验证吸收剂量与肿瘤客观缓解的相关性。剂量计算方法：体表面积法(BSA)20例，分区法5例，MIRD法2例。

靶病灶的更高吸收剂量与改善的客观缓解率显著相关

表 1 客观缓解与肿瘤体积分析

对客观缓解、肿瘤体积和其他吸收剂量参数的数据进行总结(表1)，发现正常肝脏的平均体积为1630.9毫升(± 536.5)，平均剂量为27.5Gy。在研究的58个病变中，42个(72.4%)显示了客观缓解。该组病变的平均吸收剂量为138.8Gy，而未显示客观缓解的病变吸收剂量为74.5Gy(p=0.003)。

在所有研究的靶病变中，达到客观缓解与D30为165.9Gy(p=0.021)、D50为109.4Gy(p=0.001)和D70为68.8Gy(p=0.021)呈正相关。在BCLC C分型的患者中，显示客观缓解的病变(19/31)平均体积为311.3毫升(无客观缓解的为181.4毫升，p=0.5)，平均吸收剂量为115.9Gy，而未显示客观缓解的病变为67.2Gy(p=0.024)。

吸收病变剂量标准差的Pearson相关性表明，最大和平均吸收剂量的值越高，D70、D50和D30之间的变异性越大(分别为R=0.513和R=0.957，p<0.001)。

图1：基于平均剂量(左)与钇90摄取量(右)区分客观缓解效能

通过ROC曲线对平均使用剂量、D30、D50和D70参数的客观缓解效能进行评估(图1、表2)。结果显示，所有剂量学参数的曲线下面积(AUC)均大于0.7，其中D30的AUC最高(0.734)，临界值为71Gy，敏感性为76.2%，特异性为56.2%。平均剂量的AUC为0.707，临界值为89.5Gy，敏感性为61.9%，特异性为68.7%。这些数据表明，达到更高剂量阈值与更佳临床结局相关，证实剂量-反应关系对优化治疗方案具有关键意义。

表2：基于平均剂量和Y90摄取的客观缓解效能分析。

以往多项研究发现，钇90微球的治疗剂量具有关键影响。2012年的一项研究发现，接受90Y SPECT/CT剂量评估并超过91Gy的患者，都符合RECIST标准，显示出较好的治疗反应[9,10]。一项研究通过AUC剂量-体积直方图对树脂微球的剂量阈值进行分析，确定了61Gy的阈值用于预测肿瘤控制，具有较高的特异性和敏感性[11]。基于SARAH试验的数据分析发现，肿瘤吸收剂量超过100Gy的患者疾病控制率较高，且生存期显著延长[12]。还有研究提出，SIRT治疗时，肿瘤吸收剂量应保持在100到120Gy之间，而肝脏的标准剂量应低于40Gy[13]。

近年来，个性化剂量学逐渐成为肝癌治疗的趋势，特别是在树脂微球治疗中。研究显示，增加肿瘤吸收剂量能显著改善治疗效果且不增加安全风险[14]。一项关于Y90治疗的国际专家建议文件提出，个性化剂量学模型是治疗成功的关键，建议非肿瘤性质的肝脏区域的平均吸收剂量应≤40Gy，而肿瘤的最小治疗剂量应为100-120Gy [15]。研究显示，肿瘤治疗的剂量学阈值不仅依赖于剂量本身，还与治疗过程中微球的分布和肿瘤的异质性密切相关。在接受大于120Gy治疗的病变中，mRECIST反应与生存期之间的关系更为显著，提示更高的剂量可能带来更长的无进展生存期[16]。之后的研究进一步确认，树脂微球的剂量阈值与治疗反应呈现显著的关联，高剂量治疗能够显著提高完全反应率和敏感性[17]。但值得注意的是，虽然这些剂量阈值有一定的普遍性，但仍受肿瘤大小、坏死程度以及栓塞技术等因素的影响，因此，每个病例的剂量学参数需要根据具体情况进行个性化调整。

最新研究为SIRT的精准应用提供了新证据。研究发现，与传统标准剂量相比，个体化剂量方案可显著提高HCC患者的治疗应答率。疾病控制组患者的肿瘤吸收剂量显著高于疾病进展组。此外，在确保肿瘤应答剂量(TR)的同时，通过精确控制正常肝组织受照剂量，可有效保护健康肝实质免受放射性损伤[12,18]。这些发现促使全球介入治疗学界加强了对放射栓塞剂量学的深入研究，日益认识到量化吸收剂量及其与肿瘤应答、生存改善相关性对个体化治疗的重要性。建立基于特定人群参数的剂量阈值标准，对改变现有治疗范式具有重大意义。

本研究深入探讨了钇90微球选择性内放射治疗(SIRT)在肝细胞癌(HCC)患者中的剂量学反应。通过对不同患者特征和肝脏疾病程度的分析，为现有治疗方案提供了基于剂量的个性化治疗建议，并对疾病控制和治疗反应做出了预测。研究还特别关注了剂量学参数与客观缓解的关系，发现在接受钇90微球的患者中，高吸收剂量通常与更高的治疗反应率相关。研究表明，D30、D50、D70等剂量学指标与客观缓解呈正相关，强调在治疗计划中精准计算剂量的重要性。此外，肿瘤的异质性及微球分布对治疗效果具有重要影响，因此，在制定治疗方案时，必须考虑这些因素。

随着钇90微球技术的提升和相关研究的开展，剂量学数据不断扩充。通过剂量-反应分析可以发现，个性化治疗在肝细胞癌治疗中具有重要作用。研究强调了树脂微球SIRT治疗肝细胞癌时个体化剂量测定的重要性。通过量化吸收剂量并明确其与肿瘤反应的关系，可制定精准治疗策略以提升疗效，甚至可能将姑息治疗转化为根治性治疗。这些发现为剂量调整提供了重要依据，并凸显了该领域进一步研究的必要性。

未来的研究可以结合新的生物标志物，如分子谱和组织病理学分级，进一步细化个性化治疗方案，并为每位患者设定不同的剂量学阈值。这些努力将为个体化治疗提供理论依据，并有助于推动该领域的进一步发展。

肝癌晚期怎么办?在面对肝癌晚期，患者与家属一定不要轻易放弃，现在医学在不断进步，更新的治疗手段，像易甘泰®钇90微球注射液已经在临床上取得了一定的成绩，因此多一丝希望，保持良好的心态面对肝癌。

参考文献：

1.Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209–249. doi: 10.3322/caac.21660.

2.Abuqbeitah M, Akdag ÖT, Demir M, Asa S, Sönmezoglu K. Simplification of dosimetry in 90 Y-radioembolization therapy by dual planar images. 1288BMC Cancer. 2022;22(1) doi: 10.1186/s12885-022-10392-y.

3.Kudo M, Finn RS, Galle PR, Zhu AX, Ducreux M, Cheng AL, et al. IMbrave150: Efficacy and Safety of Atezolizumab plus Bevacizumab versus Sorafenib in Patients with Barcelona Clinic Liver Cancer Stage B Unresectable Hepatocellular Carcinoma: An Exploratory Analysis of the Phase III Study. Liver Cancer. 2022;12(3):238–250. doi: 10.1159/000528272.

4.Affonso BB, Galastri FL, Leal JM, Filho, Nasser F, Falsarella PM, Cavalcante RN, et al. Long-term outcomes of hepatocellular carcinoma that underwent chemoembolization for bridging or downstaging. World J Gastroenterol. 2019;25(37):5687–5701. doi: 10.3748/wjg.v25.i37.5687.

5.Reig M, Forner A, Rimola J, Ferrer-Fàbrega J, Burrel M, Garcia-Criado Á, et al. BCLC strategy for prognosis prediction and treatment recommendation: The 2022 update. J Hepatol. 2022;76(3):681–693. doi: 10.1016/j.jhep.2021.11.018.

6.Vilgrain V, Pereira H, Assenat E, Guiu B, Ilonca AD, Pageaux GP, Sibert A, Bouattour M, Lebtahi R, Allaham W, Barraud H, Laurent V, Mathias E, Bronowicki JP, Tasu JP, Perdrisot R, Silvain C, Gerolami R, Mundler O, Seitz JF, Vidal V, Aubé C, Oberti F, Couturier O, Brenot-Rossi I, Raoul JL, Sarran A, Costentin C, Itti E, Luciani A, Adam R, Lewin M, Samuel D, Ronot M, Dinut A, Castera L, Chatellier G, SARAH Trial Group Efficacy and safety of selective internal radiotherapy with yttrium-90 resin microspheres compared with sorafenib in locally advanced and inoperable hepatocellular carcinoma (SARAH): an open-label randomised controlled phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18(12):1624–1636. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30683-6.

7.Chow PKH, Gandhi M, Tan SB, Khin MW, Khasbazar A, Ong J, Choo SP, Cheow PC, Chotipanich C, Lim K, Lesmana LA, Manuaba TW, Yoong BK, Raj A, Law CS, Cua IHY, Lobo RR, Teh CSC, Kim YH, Jong YW, Han HS, Bae SH, Yoon HK, Lee RC, Hung CF, Peng CY, Liang PC, Bartlett A, Kok KYY, Thng CH, Low AS, Goh ASW, Tay KH, Lo RHG, Goh BKP, Ng DCE, Lekurwale G, Liew WM, Gebski V, Mak KSW, Soo KC, Asia-Pacific Hepatocellular Carcinoma Trials Group SIRveNIB: Selective Internal Radiation Therapy Versus Sorafenib in Asia-Pacific Patients With Hepatocellular Carcinoma. J Clin Oncol. 2018;36(19):1913–1921. doi: 10.1200/JCO.2017.76.0892.

8.Gregory J, Tselikas L, Allimant C, de Baere T, Bargellini I, Bell J, et al. Defining textbook outcome for selective internal radiation therapy of hepatocellular carcinoma: an international expert study. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2023;50(3):921–928. doi: 10.1007/s00259-022-06002-5. [ .

9.Kao YH, Hock Tan AE, Burgmans MC, Irani FG, Khoo LS, Gong Lo RH, et al. Image-guided personalized predictive dosimetry by artery-specific SPECT/CT partition modeling for safe and effective 90Y radioembolization. J Nucl Med. 2012;53(4):559–566. doi: 10.2967/jnumed.111.097469.

10.Srinivas SM, Natarajan N, Kuroiwa J, Gallagher S, Nasr E, Shah SN, et al. Determination of radiation absorbed dose to primary liver tumors and normal liver tissue using post radioembolization 90Y PET. 255Front Oncol. 2014;4(SEP) doi: 10.3389/fonc.2014.00255.

11.Allimant C, Kafrouni M, Delicque J, Ilonca D, Cassinotto C, Assenat E, et al. Tumor Targeting and Three-Dimensional Voxel-Based Dosimetry to Predict Tumor Response, Toxicity, and Survival after Yttrium-90 Resin Microsphere Radioembolization in Hepatocellular Carcinoma. J Vasc Interv Radiol. 2018;29(12):1662–70.e4. doi: 10.1016/j.jvir.2018.07.006.

12.Hermann AL, Dieudonné A, Ronot M, Sanchez M, Pereira H, Chatellier G, Garin E, Castera L, Lebtahi R, Vilgrain V, SARAH Trial Group Relationship of Tumor Radiation-absorbed Dose to Survival and Response in Hepatocellular Carcinoma Treated with Transarterial Radioembolization with 90 Y in the SARAH Study. Radiology. 2020;296(3):673–684. doi: 10.1148/radiol.2020191606.

13.Garin E, Guiu B, Edeline J, Rolland Y, Palard X. Trans-arterial Radioembolization Dosimetry in 2022. Cardiovasc Intervent Radiol. 2022;45(11):1608–1621. doi: 10.1007/s00270-022-03215-x.

14.Lam M, Garin E, Maccauro M, Kappadath SC, Sze DY, Turkmen C, et al. A global evaluation of advanced dosimetry in transarterial radioembolization of hepatocellular carcinoma with Yttrium-90: the TARGET study. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2022;49(10):3340–3352. doi: 10.1007/s00259-022-05774-0.

15.Levillain H, Bagni O, Deroose CM, Dieudonné A, Gnesin S, Grosser OS, et al. International recommendations for personalised selective internal radiation therapy of primary and metastatic liver diseases with yttrium-90 resin microspheres. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2021;48(5):1570–1584. doi: 10.1007/s00259-020-05163-5.

16.Veenstra EB, Ruiter SJ, de Haas RJ, Bokkers RP, de Jong KP, Noordzij W. Post-treatment three-dimensional voxel-based dosimetry after Yttrium-90 resin microsphere radioembolization in HCC. 9EJNMMI Res. 2022;12(1) doi: 10.1186/s13550-022-00879-x.

17.Villalobos A, Arndt L, Cheng B, Dabbous H, Loya M, Majdalany B, et al. Yttrium-90 Radiation Segmentectomy of Hepatocellular Carcinoma: A Comparative Study of the Effectiveness, Safety, and Dosimetry of Glass-Based versus Resin-Based Microspheres. J Vasc Interv Radiol. 2023;34(7):1226–1234. doi: 10.1016/j.jvir.2023.02.030.

18.Garin E, Tselikas L, Guiu B, Chalaye J, Edeline J, de Baere T, Assenat E, Tacher V, Robert C, Terroir-Cassou-Mounat M, Mariano-Goulart D, Amaddeo G, Palard X, Hollebecque A, Kafrouni M, Regnault H, Boudjema K, Grimaldi S, Fourcade M, Kobeiter H, Vibert E, Le Sourd S, Piron L, Sommacale D, Laffont S, Campillo-Gimenez B, Rolland Y, DOSISPHERE-01 Study Group Personalised versus standard dosimetry approach of selective internal radiation therapy in patients with locally advanced hepatocellular carcinoma (DOSISPHERE-01): a randomised, multicentre, open-label phase 2 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2021;6(1):17–29. doi: 10.1016/S2468-1253(20)30290-9