一份晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的EGFR检测报告上，PACC突变（P-loop/αC-helix compressing，P环/αC螺旋压缩型，EGFR突变按结构划分的四大亚类之一）很少单独出现：G719X（719位甘氨酸被其他氨基酸取代的一组突变）旁边常写着S768I，S768I旁边也可能写着L861Q。组合一旦出现，问题就先行了一步——整体药物敏感性按什么理解？按其中某一个位点算，按另一个算，还是把组合当作一个整体靶点？这不是书本上的分类学问题：一项对15,851例携带EGFR突变的NSCLC血液样本的分析显示，多数PACC以复合形式存在，组合才是这类突变最常见的样子[1]。
第二个突变对敏感性的影响难以事先判断：它可能无关大局，也可能进一步改变口袋的形态与药物的结合。单一突变上得到的疗效结论能否直接搬用，必须单独回答——这正是复合PACC值得单独研究的原因。而对单一PACC活性明确的伏美替尼，能否同样覆盖组合，最终要靠模型与患者中的实测来回答。
一、复合是常态，分相所见的组合都在同一条等位基因上
复合究竟有多常见？该研究用经过验证的cfDNA（循环游离DNA，cell-free DNA）测序刻画了单一与复合EGFR突变的分布：15,851例EGFR突变样本中，1,421例携带PACC突变，占9%[1]；其中66.2%（941/1,421）为复合突变——除PACC位点外还同时检出另一个EGFR突变。作为对照，同一方法下经典突变（EGFR 19外显子缺失与L858R）84.3%为单一突变，20号外显子插入突变88.6%为单一突变；与二者相比，PACC呈复合的几率显著更高（优势比分别为10.49与15.81，P<0.0001）[1]。复合因此不是PACC的少见变体，而是它的主要存在方式。
组合的另一端是什么突变？四个最常见的PACC位点各自呈复合的比例都超过半数：G719X为73.2%（521/712），S768X为86.9%（291/335），E709X为97.1%（201/207），V769X为68.1%（47/69）；最常见的具体组合是G719X与S768X（189例），其后是E709X与G719X（121例）[1]。
更关键的是组合的空间排布。测序读段的分相分析——比较同时携带两个变异的读段序列，判断两个突变落在同一条DNA分子还是不同的DNA分子上——给出了答案。分相统计的组合总数与组合频次表不是同一套口径：E709X与G719X同时检出125例（组合频次表中这一组合为121例），其中123例成功分相，全部为顺式（in cis，两个突变位于同一条等位基因上）；S768X与V769X的35例同样全部顺式[1]。顺式意味着组合不会被拆到两份EGFR拷贝上：两个突变在同一条等位基因上，携带它们的就是同一个细胞、同一份EGFR拷贝；反式则是两份拷贝各带一个突变，两个突变不在同一份EGFR蛋白上。综合这些结果，研究提示：与主要呈单一突变形式的经典突变相比，PACC突变主要以顺式复合的形式存在[1]。
二、组合的敏感性像谁：结构特征说了算
组合中的第二个突变五花八门——可以是另一个PACC位点（PACC+PACC），也可以是经典或经典样突变（如L861Q）。整体敏感性按哪一边算，直接决定药物选择的参照系。
同一研究的细胞实验回答了这个问题。研究者在分别表达不同EGFR突变的Ba/F3细胞（转入了特定位点、用于检测药物敏感性的工程化细胞模型）中，测量一、二、三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI，tyrosine kinase inhibitor）的半数抑制浓度（IC50，抑制一半细胞活力所需的药物浓度，数值越低敏感性越高）[1]。结果是一个清晰的模式：复合PACC的敏感性与单一PACC之间没有统计学显著差异，与经典突变之间却在三代药物中都有显著差异；同一组实验还显示，复合PACC与单一PACC一样，对第二代TKI的敏感性显著高于第一、三代[1]。再把复合拆成PACC+PACC与PACC+经典样两类，两类都呈现同样的结果——敏感性谱与单一PACC相当，与经典突变分明有别[1]。研究由此把复合PACC归入PACC类、按PACC理解。
这一归类有结构上的道理。分相所见的复合PACC都在同一条等位基因上，两个突变由同一份EGFR拷贝表达，PACC位点带来的口袋压缩因此就是这个组合蛋白的实际结构。而TKI的疗效差异主要由EGFR结构改变的类型决定[1]——药物面对的实际结构仍是压缩变形的PACC口袋，敏感性就向单一PACC靠拢，而与口袋形态基本不受影响的经典突变区分开来。
三、两个复合PDX：同条件下测出的抑瘤数字与耐受代价
归类之后，更具体的问题随之而来：对一种具体的药物，整体携带组合的肿瘤会作何反应？细胞实验里只有转染的突变蛋白，回答不了这个问题——测量要在保留肿瘤完整背景的对象上进行。患者来源异种移植模型（patient-derived xenograft，PDX）把患者的肿瘤组织移植到免疫缺陷小鼠体内生长，肿瘤保留患者原有的分子构成和组织背景。伏美替尼的临床前研究里，两个NSCLC PDX恰好分别对应复合PACC的两个类型：G719A+S768I（PACC+PACC）与G719S+L861Q（PACC+经典样突变）[2]。每个模型内同条件比较五种处理：溶媒对照、奥希替尼10 mg/kg、阿法替尼15 mg/kg、伏美替尼30 mg/kg与45 mg/kg，每组8只小鼠。奥希替尼与阿法替尼的剂量，分别是第三代与第二代TKI中按既往报告选定的临床相关剂量[2]；阿法替尼正是目前针对G719X、S768I、L861Q等较少见EGFR突变获批的药物[1]。伏美替尼的两个剂量按药物暴露量折算，约相当于人体的160 mg与240 mg[2]。疗效以肿瘤生长抑制率（TGI，tumor growth inhibition，给药组肿瘤增长被抑制的百分比）衡量[2]。
G719A+S768I模型：伏美替尼两个剂量的TGI分别为91%与94%；奥希替尼在临床相关剂量下只有52%——抑瘤刚过半，不到伏美替尼同一模型的六成；阿法替尼的TGI为103%，数值在三种药里最高，但它同时是该模型中耐受最差的治疗[2]。G719S+L861Q模型：伏美替尼88%与86%，奥希替尼65%，阿法替尼94%[2]。
两个模型放在一起读：伏美替尼在两个剂量下都保持86%以上的抑瘤，PACC+PACC与PACC+经典样两种组合都没有让它的活性打折；奥希替尼在临床相关剂量下分别只有52%与65%——同为第三代TKI，在组合面前的差距一目了然。
阿法替尼的数字要两头一起读。一头是抑瘤：两个模型里它的TGI都最高（103%与94%），方向与细胞实验一致——复合PACC对第二代TKI更敏感，阿法替尼正属第二代[1]。另一头是耐受：G719A+S768I模型中耐受最差的治疗正是它，而伏美替尼在两个模型中的记录都是耐受良好，抑瘤与其相差最多12个百分点（两个模型中阿法替尼的TGI为103%与94%，伏美替尼各剂量组为86%–94%）[2]。抑瘤数值并不自动等于更好的治疗选择——疗效与耐受的权衡，在模型阶段就已经显形。
在针对EGFR PACC突变的临床前模型中，伏美替尼较奥希替尼显示出更强的抗肿瘤活性，这为临床应用打下了坚实基础[2]。接下来就是复合PACC患者本身：真实治疗中，这一人群的反应如何——FURTHER研究提供了专门的记录。
四、复合PACC患者：确认缓解与同步下降的VAF
把不同结构类型的突变混在一个客观缓解率（ORR）里，分不清疗效来源[1]；复合PACC患者的反应，要从专门按突变构成分组的人群里读出。FURTHER提供了这样的人群：这项全球Ib期研究在携带EGFR PACC突变的局部晚期或转移性NSCLC患者中开展，入组者既往均未接受过EGFR-TKI治疗；PACC扩展队列60例按1:1随机接受伏美替尼160 mg或240 mg每日一次，其中47例从未接受过全身治疗，属于通常意义上的初治患者（数据截止2025年6月3日）[3]。对复合PACC，研究按突变构成单独报告了缓解：初治患者的疗效汇总纳入45例（160 mg组23例、240 mg组22例），其中复合EGFR PACC突变组经确认的客观缓解率（confirmed ORR，cORR）——即经盲态独立中心评审（blinded independent central review，BICR）确认的完全缓解或部分缓解所占比例——为：160 mg组7/11（63.6%），240 mg组9/12（75%）；对照的单一PACC组分别为3/12（25%）与6/10（60%）[3]。两个剂量组的复合患者中都有多数达到确认缓解，且比例高于对应的单一PACC组——把组合当作一个整体靶点的做法，没有在患者身上削弱治疗反应。
缓解之外，研究还对初治患者做了ctDNA（循环肿瘤DNA，进入血液的肿瘤DNA片段）配对分析：47例初治患者中41例（87%）具有基线与第3周期第1天（C3D1）的配对可评价样本，其中25例基线可检出PACC变异；以PACC ctDNA清除（基线可检出、C3D1时检不出）衡量分子反应，160 mg组为11/14（79%），240 mg组为9/11（82%）[3]。对配对分析中基线可检出的复合突变患者，记录更具体：这些患者的全部检出变异呈一致变化；两个PACC+PACC复合的实例清楚地显示了这一点——160 mg组一例患者的G719A与R776C，240 mg组一例患者的S768I与V774M，两条变异等位基因频率（VAF，variant allele frequency，测序中携带该变异的读段占此位点全部读段的比例）曲线都从基线向C3D1同步下降[3]。
同步下降为什么重要？血液中的VAF随携带该变异的肿瘤细胞数量增减：肿瘤细胞被药物压制，对应变异的VAF就下降。这两条曲线因此是治疗作用在分子水平上的直接呈现——肿瘤被压制，各变异的信号随之回落。放在同一人群里看：复合患者拿到了经确认的缓解，体内检出的各变异又在治疗中同向回落，分子信号的变化与治疗反应相呼应。模型与患者的发现也彼此一致：复合PDX实测到伏美替尼对携带整个组合的肿瘤的整体抑瘤，FURTHER复合PACC亚组在两个剂量下都拿到多数患者的确认缓解。伏美替尼对复合PACC的治疗活性，就立在这些实际发生的治疗结果上。
结语
回到检测报告上那两个并排写着的突变，复合PACC不需要当作难以解读的特例。分相所见的组合都在同一条等位基因上，两个突变由同一EGFR基因（拷贝）表达，组合的实际结构仍由PACC位点的口袋压缩主导，敏感性因此按PACC理解、对第二代TKI更敏感[1]。伏美替尼对这一组合的活性，在模型与患者身上都有实测（图1）：分别携带G719A+S768I与G719S+L861Q的PDX中，它在临床对应剂量下抑瘤86%–94%、耐受良好，同条件的奥希替尼只有52%与65%，阿法替尼抑瘤数值虽高、耐受记录却更差[2]；FURTHER的复合PACC组在两个剂量下分别有7/11与9/12达到经确认的缓解，组合内各变异的信号又随治疗同步回落[3]。对检测报告上同时写着两个EGFR突变的患者，治疗依据不必再从单一突变外推——组合的敏感性有结构可循，伏美替尼对组合的活性也已被直接测出。
这一人群的前瞻性检验正在进行：ALPACCA III期研究在初治PACC患者中对比伏美替尼240 mg与研究者选择的奥希替尼80 mg或阿法替尼40 mg[3]。复合PACC占PACC的66.2%，本就包含在这项研究的人群之中——复合患者的治疗选择，还将得到前瞻性对照数据的进一步确认。
图1 复合PACC的敏感性归类与伏美替尼的治疗实测。左为组合结构与敏感性归类（cfDNA人群分析与Ba/F3细胞实验），中为两个复合PDX模型中各药的抑瘤与耐受（每组8只小鼠），右为FURTHER初治复合PACC患者的确认缓解与复合病例的VAF同步下降，ctDNA清除则来自初治患者中基线血浆可检出PACC ctDNA的分析人群。方括号编号对应文末参考文献；cfDNA为循环游离DNA，ctDNA为循环肿瘤DNA，TGI为肿瘤生长抑制率，VAF为变异等位基因频率，C3D1为第3周期第1天。
参考文献
[1] Liu X, Stamboulian M, Borgeaud M, et al. Compound EGFR mutations are predominantly P-loop and alpha-C helix compressing mutations with increased responsiveness to second- versus third-generation tyrosine kinase inhibitors. J Thorac Oncol. 2026在线发表（in press）. doi:10.1016/j.jtho.2026.103948.
[2] Nilsson MB, Mounir Z, Musib L, et al. Firmonertinib (furmonertinib) is a highly brain-penetrant EGFR inhibitor broadly active against uncommon EGFR mutations, including PACC and exon 20 insertions. Proceedings of the AACR Annual Meeting 2024; abstract 1964.（会议海报）
[3] Le X, Yu Y, Zhao Y, et al. Updated clinical results from FURTHER: a study of firmonertinib in TKI-naïve advanced NSCLC with EGFR PACC mutations. 2025 IASLC World Conference on Lung Cancer; 2025年9月6–9日；巴塞罗那.（会议报告，数据截止2025-06-03）